Archív značky pro: soud

Bezpečnost vysokých dávek Ivermektinu: systematický přehled a metaanalýza

Studie Ivermektinu v reálném čase : https://c19ivm.org/

Ivermektin pro COVID-19 : metaanalýza 93 studiíV reálném čase :https://c19ivm.org/meta.html

Metaanalýza

1. dubna 2020;75(4):827-834.

doi: 10.1093/jac/dkz524.

Afiliace 

 

Obecné

Pozadí: Ivermectin je klíčovým anthelmintikem pro kontrolu opomíjených tropických chorob. Hlavními indikacemi pro kontrolu na úrovni populace ivermektinem prostřednictvím hromadného podávání léků jsou onchocerciáza a lymfatická filariáza; existuje však zájem o použití vyšších režimů s fixními dávkami pro kontrolu svrabu, hlístů přenášených půdou a malárie. Jsou zapotřebí bezpečnostní údaje pro tyto režimy s vyššími dávkami.

Metody: Byl proveden systematický přehled literatury a metaanalýza bezpečnosti a dávek ivermektinu. Vhodné studie uváděly údaje na úrovni pacientů a pro metaanalýzu byly zahrnuty klinické studie uvádějící údaje o dávkách ≥200 a ≥400 μg/kg. Poměry výskytu byly použity k porovnání nežádoucích účinků podle závažnosti a ovlivněného orgánového systému.

Výsledky: Systematické vyhledávání identifikovalo šest studií pro zařazení, které neodhalily žádné rozdíly v počtu jedinců, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky. Popisná analýza těchto klinických studií pro různé indikace neprokázala žádný rozdíl v závažnosti nežádoucích účinků mezi standardními (až 400 μg/kg) a vyššími dávkami ivermektinu. Postižení orgánového systému ukázalo zvýšení očních příhod pouze ve skupině s vyšší dávkou v jedné studii léčby onchocerciázy, všechny byly přechodné a mírné až střední intenzity.

Závěry: Přestože se v rámci tohoto přehledu zdá, že bezpečnost vysokých dávek ivermektinu je srovnatelná se standardními dávkami, není dostatek údajů, které by podpořily doporučení pro jeho použití ve vyšších než schválených dávkách. Oční nežádoucí účinky, přestože jsou přechodné, vyvolávají u pacientů s onchocerciózou obavy. Tato data mohou informovat programové manažery a vést operační výzkumné aktivity při hodnocení nových přístupů k použití ivermektinu.

Úvod

Preventivní chemoterapie prostřednictvím hromadného podávání léků (MDA) je hlavní strategickou intervencí realizovanou pro kontrolu lidské helmintiázy v celosvětovém měřítku. 1 Poskytování bezpečných a účinných léků komunitám s nejvyšší zátěží z hlediska morbidity a prevalence se ukázalo jako účinný nástroj pro programy zaměřené na eliminaci onchocerciázy nebo lymfatické filariózy (LF) a na kontrolu půdních přenášené helminth (STH) infekce a schistosomiáza. 2–4

Anthelmintika dostupná prostřednictvím dárcovství léků se používají podle doporučení výrobce a jejich používáním u milionů jedinců bylo získáno velké množství zkušeností a znalostí. 5 Ivermektin je pravděpodobně nejpozoruhodnějším anthelmintikem díky svému vlivu na onchocerciázu a LF, s účinností a bezpečností, které z něj činí nejdůležitější nástroj pro kontrolu těchto onemocnění. 6 Kromě své mikrofilaricidní aktivity proti filiárním háďátkům se její obzory rozšířily díky novým poznatkům o významné aktivitě proti Trichuris trichiura při současném podávání s benzimidazolovými léky, její účinnosti při léčbě svrabu a potenciální roli při kontrole malárie díky její endektocidní aktivitě protinopheles komáři. 7–10 Rostoucí povědomí o tomto STH jako léku volby pro léčbu infekcí Strongyloides stercoralis přispívá ke zvyšující se poptávce po ivermektinu. 11 , 12 Tyto nově definované možnosti v roli ivermektinu jako nástroje pro kontrolu onemocnění nad rámec jeho původního použití definují také ambicióznější cíle veřejného zdraví v oblasti eliminace onemocnění, jako je tomu v případě LF, kde trojitý lékový režim albendazol, ivermektin a diethylkarbamazin citrát prokázaly svou vynikající účinnost, což podnítilo jeho doporučení v nejnovějších doporučeních WHO pro léčbu LF. 13 , 14

Hlavní překážky pro rozšířené používání ivermektinu byly jeho omezená nabídka a závažné nežádoucí účinky (AE) (encefalopatie), které pociťovali pacienti koinfikovaní Loa loa . 15–17 Navzdory těmto problémům široké používání prokázalo, že ivermektin je velmi bezpečný lék se vzácnými a většinou mírnými nežádoucími účinky. 5 , 18 V současné době je ivermektin předepisován v dávkách 150–200 μg/kg proti většině filariálních infekcí a infekcí S. stercoralis a schválen v dávkách až 400 μg/kg proti infekcím Wuchereria bancrofti . 19 , 20Mezi novými hodnocenými indikacemi pro ivermektin, jako je STH a kontrola malárie, jsou dávky >400 μg/kg hodnoceny s cílem zlepšit účinnost dosažením vyšších píků a/nebo prodloužením intervalů s detekovatelnými hladinami léčiva. 21S cílem zjednodušit implementaci aktivit MDA se vyhodnocuje potenciální použití ivermektinu ve fixním dávkovacím režimu, spíše než v dávkovacím režimu založeném na hmotnosti nebo výšce, s cílem vést ke společným formulacím s léky, jako je albendazol nebo mebendazol, které jsou předepisovány jako režimy s fixní dávkou. Za předpokladu, že může prokázat správný bezpečnostní profil, vysoké dávky ivermektinu by umožnily, aby velké skupiny populace byly adekvátně léčeny pouze několika nebo dokonce jedinou fixní dávkou ivermektinu. V nedávné studii s použitím 18 mg tablet ivermektinu prokázala bezpečnostní a farmakokinetická (PK) studie u 54 zdravých dospělých dobrovolníků možnost použití režimů s fixní dávkou 18 a 36 mg. 22Cílem této studie bylo systematicky přezkoumat bezpečnostní profil vysokodávkovaného ivermektinu s cílem přispět k prozkoumání příležitostí pro rozšířené použití tohoto léku.

Metody

Protokol studie byl registrován v Prospero International Prospective Register of Systematic Reviews dne 11. listopadu 2017 (CRD42017078101).

Kontrolní otázkou bylo posouzení bezpečnosti ivermektinu u lidí při použití v dávkách >200 a >400 μg/kg/den, bez ohledu na délku léčby.

Strategie vyhledávání a výběrová kritéria

Od počátku až do ledna 2018 bylo provedeno systematické vyhledávání literatury v několika databázích. Pro relevantní studie byly vyhledány následující databáze: MEDLINE (PubMed); Web of Science Core Collection; Kumulativní index ošetřovatelské a spojenecké zdravotnické literatury (databáze CINAHL); Bulletin tropických nemocí; CAB Direct; Scopus (Elsevier API); Science Direct; International Pharmaceutical Abs (Ovidius); a Index konferenčních příspěvků (CSA) (ProQuest XML).

Všechny relevantní studie byly přezkoumány bez ohledu na jazyk nebo status publikace (publikované, nepublikované, v tisku a probíhající). Rovněž byly přezkoumány referenční seznamy všech zahrnutých studií pro další potenciálně relevantní výzkumy a osobní sbírky autorů (šedá literatura).

Hledané výrazy

Vyhledávání byla prováděna kombinací následujících tří skupin termínů: (i) ivermektin; (ii) dávka 400, 600, 700, 800, vysoká dávka, vysoká dávka; a (iii) nepříznivé účinky, vedlejší účinky. Studie byly filtrovány tak, aby zahrnovaly pouze studie na lidech (tabulkaS1 , k dispozici jakoDoplňkové údaje na JAC Online). Byli kontaktováni autoři nedávno publikovaných abstraktů a rukopisů v tisku, aby získali plné články.

Výběr studia

Dva recenzenti (MN a DC) nezávisle zkontrolovali názvy a abstrakty získané při vyhledávání a identifikovali všechny studie, které potenciálně splnily kritéria pro zařazení do tohoto přehledu. Poté nezávisle zhodnotili, zda každá studie splnila kritéria pro zařazení, pomocí formuláře způsobilosti. Když recenzenti původně nedosáhli konsensu, třetí recenzent (AR-M.) učinil konečné rozhodnutí o zařazení. Všechny vyloučené studie byly zdokumentovány s uvedením důvodu vyloučení.

Zahrnuli jsme všechny studie hodnotící bezpečnost ivermektinu u lidí, včetně případových a kontrolních studií. U studií, které hodnotily podávání ivermektinu ve vysokých dávkách společně s jinými léky, jsme se pokusili data rozčlenit nebo jsme kontaktovali autory studie s žádostí o rozčleněná data. Do systematického přehledu jsme zahrnuli všechny studie u pacientů užívajících ivermektin bez ohledu na indikaci; byl však zaznamenán základní stav. Studie provedené na imunosuprimovaných pacientech byly také zvažovány pro zařazení. Dále jsme provedli metaanalýzu zahrnující studie, kde byla skupina účastníků dostávajících vyšší dávky srovnávána s kontrolní skupinou (účastníci dostávající standardní dávky).

Extrakce a analýza dat

Dva recenzenti (MN a DC) nezávisle provedli extrakci dat pomocí předem navrženého formuláře pro extrakci dat. Případné neshody ohledně extrakce dat vyřešili diskusí mezi dvěma recenzenty. V případě potřeby zprostředkoval diskusi třetí hodnotitel (AR-M.), dokud nebylo dosaženo konsensu. Vytěžená data vložili do databáze Excel (Microsoft, Redmond, WA, USA).

Byla shromážděna data o designu studie, studijní populaci (včetně počtu jedinců, ať již pacientů nebo zdravých jedinců), kritériích pro zařazení a vyloučení a statistických metodách. Analýza byla provedena stratifikací mezi těmi, kteří užívali jakékoli dávky >200 ug/kg a těmi, kteří používali jakékoli dávky >400 ug/kg. Referenčním standardem byla dávka ivermektinu 150 až 200 μg/kg. Primárními výsledky byly nežádoucí účinky ivermektinu v dávkách >200 μg/kg a >400 μg/kg (protože u některých patologií, jako je LF, jsou indikovány dávky ivermektinu až 400 μg/kg) ve srovnání se standardními dávkami.

Pro metaanalýzu jsme zvažovali pro zařazení pouze studie, kde byly k dispozici následující informace: (i) absolutní počet pacientů léčených standardní dávkou a vyššími dávkami; a (ii) absolutní počet pacientů, kteří prodělali jakoukoli AE, jak ve větvi se standardní dávkou, tak ve větvi s vyšší dávkou. Hlášené nežádoucí účinky byly považovány za související s drogou, pokud nebyly v publikaci výslovně připsány a zdokumentovány jiné příčiny. Byla provedena popisná analýza ve vztahu k typu (oční, neurologické, kožní a jiné AE) a gradingu (mírné, střední, těžké, život ohrožující) AE, indikaci ivermektinu, věku (starší/mladší než 15 let), různé nastavení studie (podle geografického kontinentu), clearingová dávka (podání standardní dávky 150 μg/kg 3 měsíce před vysokou dávkou,

Hodnocení kvality

Všechny studie zahrnuté do metaanalýzy byly randomizované klinické studie (RCT). Metodologická kvalita těchto studií byla hodnocena pomocí kontrolního seznamu metodologie NICE pro RCT. 23 Ve studiích vystavených riziku zkreslení a nedostatku informací jsme kontaktovali příslušné autory, abychom se pokusili získat chybějící data a objasnit nejasnou metodiku. Dva recenzenti nezávisle hodnotili kvalitu studií zahrnutých do metaanalýzy (MN a DC). Zpráva o systematickém přezkumu se řídila kontrolním seznamem poškození PRISMA, který je specifický pro systematické přezkumy včetně výsledku poškození (tabS2 ).

Statistická analýza a syntéza dat

Absolutní frekvence jakýchkoli AE souvisejících s užíváním drog v každé léčebné skupině byly extrahovány ze všech uvažovaných studií. Nejprve byly pro každou studii vypočteny OR pro souvislost mezi jakýmkoli AE a léčbou vyššími dávkami ivermektinu spolu s odpovídajícími 95% CI. Cochran–Mantel–Haenszelova metoda s náhodným účinkem pak byla použita k získání souhrnného odhadu účinku léčby vyššími dávkami. Míry heterogenity, jako je 2 a DerSimonian-Lairdův odhad pro τ 2byly také vypočítány. Pro ilustraci bodového odhadu s 95% CI byly použity lesní pozemky. Tato metaanalýza byla provedena pomocí R verze 3.4.3 (metabalíček). Poměry výskytu (IR) byly vypočteny pro srovnání mezi dávkovými skupinami z hlediska závažnosti AE a postižení orgánového systému.

Výsledek

Zahrnuté studie

Strategie vyhledávání přinesla po odstranění duplikátů 452 studií. Autoři identifikovali šest dalších studií s relevantními informacemi pro systematický přezkum, které byly zahrnuty a hodnoceny z hlediska způsobilosti. Dvě stě devadesát dva studií bylo po přečtení názvu vyloučeno, protože se nezabývaly našimi otázkami (studie o jiných tématech, studie na zvířatech, neorální ivermektin), a pokud přetrvávaly jakékoli pochybnosti, byly naskenovány abstrakty a/nebo celé články ; 109 bylo vyloučeno po přečtení abstraktu (hlavně proto, že šlo o recenze, kazuistiky nebo o standardní dávce ivermektinu) a 48 bylo vyloučeno po prozkoumání jejich plného textu. Výběrová kritéria splnilo devět ze 452 studií. Nakonec bylo pro metaanalýzu zahrnuto šest studií (obrázek  1 ). 21 ,22 , 24–27

Obrázek 1.

PRISMA vývojový diagram systematického vyhledávání literatury. IVM, ivermektin.

Hodnocení kvality

Byla hodnocena kvalita studií; pokud jde o alokaci, polovina ze šesti studií ukázala nejasné metody randomizace 22–24 a dostatečné utajení alokace bylo potvrzeno pouze ve třech. 18 , 24 , 25 Základní charakteristiky studijních skupin byly srovnatelné ve všech studiích kromě jedné, což byla pediatrická studie nevyvážená z hlediska pohlaví. 27 Tři ze šesti studií byly popsány jako dvojitě zaslepené RCT. 18 , 22 , 24 Studie Wimmersbergera a kol. 27 byla jednoduše zaslepená RCT a dvě zbývající studie byly otevřené RCT (Dembele et al. 24 a Muñoza kol. 22 ). V důsledku toho by mělo být zváženo riziko zkreslení kvůli nedostatečné slepotě vyšetřovatelů vůči intervencím účastníků a dalším matoucím a prognostickým faktorům. Kromě toho byla ve dvou studiích zjištěna absence slepoty účastníků vůči alokaci. 22 , 24 Slepota jedinců poskytujících péči chyběla ve třech studiích. 22 , 24 , 27

Co se týče poskytované péče a délky sledování mezi studijními skupinami, v žádném ze zahrnutých rukopisů nebyla zjištěna žádná rizika zkreslení. Dokončení léčby bylo srovnatelné mezi studijními skupinami ve všech článcích. Všechny zahrnuté studie používaly přesnou definici výsledku a spolehlivou metodu k určení výsledku. Pokud jde o riziko zkreslení selektivního podávání zpráv, údaje o výsledcích byly srovnatelné mezi studijními skupinami ve všech článcích kromě těch, ve kterých byly tyto údaje nejasné. 26 Délka sledování byla ve všech studiích považována za vhodnou. Celkové riziko zkreslení je graficky znázorněno na obrázku  2 .

Obrázek 2

Hodnocení kvality studií zahrnutých do metaanalýzy pomocí kontrolního seznamu metodologie NICE pro RCT. Bílá, ‚ne‘; pruhovaná čára, ‚nejasný‘; černá, ‚ano‘.

Popisná analýza

Čtyři studie zahrnuté do metaanalýzy s dávkami buď do 400 μg/kg nebo vyššími dávkami byly také analyzovány, aby se popsal celkový počet AE, jejich závažnost a postižení konkrétních orgánových systémů (Tabulka  1 ). V této analýze, která zahrnovala studie pro různé indikace, včetně zdravých dobrovolníků, rameno s vysokými dávkami zahrnovalo dávky až 800 μg/kg. Vzhledem k tomu, že účastníci studie mohli zaznamenat více než jednu AE, byly IR vypočteny tak, aby vyhodnotily zapojení konkrétních orgánových systémů (oční, neurologické a kožní), které jsou nejčastěji popisovány v literatuře v bezpečnostním profilu ivermektinu, který byl odhalen pouze v jedné klinické studii pro léčba onchocerciázy, 26významný nárůst AE souvisejících s očním systémem (IR 2,797, 95% CI: 1,226–6,377). Oční AE hodnocené v této studii byly subjektivní oční symptomy, jako je přechodné rozmazané vidění, svědění nebo bolest oka a dyschromatopsie. Závažnost AEs ukázala, že všechny studie uváděly 100 % AEs jako mírné nebo středně závažné v obou větvích (standardní a vysoká dávka), přičemž závažné AE, popsané jako život ohrožující, byly hlášeny pouze v jedné studii s jedním případem ve standardní dávce ( anafylaktická reakce) a další ve skupině s vysokými dávkami (prodloužení QTc na EKG, nejspíše v důsledku souběžně podávaného léku). 21 Všechny studie byly provedeny v Africe kromě jedné, která byla provedena v Evropě u zdravých dobrovolníků. 22Věk léčených pacientů/jednotlivců se pohyboval od 2 do 60 let; jedna ze studií byla provedena u dětí (2–12 let) a zbytek u dospělých (>18 let). Pouze v jedné studii byla před léčbou aplikována clearingová dávka 150 µg ivermektinu. 26

Tabulka 1. analýza nežádoucích účinků ivermektinu orgány a systémy v klinických studiích srovnávající standardní (až 400 μg/kg) s vysokými dávkami (>400 μg/kg) ivermektinu
Stav ve studii IVM dávkování (μg/kg) a Následovat AE/ N NEBO (95% CI) Oční


Neurologický


Kožní


jiný


Odkaz
n IR (95% CI) n IR (95% CI) n IR (95% CI) n IR (95% CI)
Onchocerciáza
 vysoká dávka 800 3 roky 149/172 1,135 (0,834–1,545) 13 2,797 (1,226–6,377) 25 0,960 (0,599–1,539) 63 1,369 (0,998–1,877) 48 0,956 (0,681–1,343) 26
 standardní dávka 150–400 273/370 10 56 99 108
Zdraví dobrovolníci (PK)
 vysoká dávka 401–700 7 dní 8/49 0,907 (0,369–2,228) 0 2 0,512 (0,111–2,372) 0 6 1,258 (0,465–3,401) 22
 standardní dávka 200–400 20/113 0 9 0 11
Trichuriasis
 vysoká dávka 600 3 dny 33. září 1,346 (0,532–3,405) 0 2 1,018 (0,223–4,647) 1 1,018 (0,119–8,715) 6 1,328 (0,541–3,261) 27
 standardní dávka 100–400 38/168 0 10 5 23
Malárie
 vysoká dávka 600 28 dní 13/45 3,286 (0,951–11,355) 4 2,133 (0,391–11,648) 2 1,067 (0,150–7,573) 0 7 2,489 (0,644–9,625) 21
 standardní dávka 300 7/48 2 2 0 3

 

IVM, ivermektin; N , počet účastníků v každé léčebné skupině. A Vysoké (>400 μg/kg) a standardní (≤400 μg/kg) dávky jsou definovány na základě definice studie této analýzy, která se může lišit od kategorizace vysokých a standardních dávek pro každou jednotlivou studii autory těchto publikací .

Metaanalýza

Pro různé metaanalýzy se kvalifikovalo celkem šest studií. Do metaanalýzy bylo zahrnuto pět studií publikovaných v letech 1993 až 2018 s použitím 400 μg/kg jako cut-off se střední heterogenitou ( 2  = 39 %). 22 , 24–27 Model náhodných účinků byl 1,06 (95% CI 0,67–1,69), nevykazoval žádný rozdíl mezi rameny studie (obrázek  3 a). Metaanalýza byla poté opakována pro porovnání dávek ivermektinu až do 200 μg/kg s vyššími dávkami. V tomto případě analýza zahrnovala čtyři studie, 21 , 22 , 26 , 27u kterých výsledky neukázaly žádný rozdíl v OR mezi studijními rameny, jak podle modelů s fixními, tak s náhodnými účinky; v tomto případě byl model náhodných účinků 1,16 (95% CI 0,89–1,52) s velmi nízkou heterogenitou (obrázek  3 b).

Obrázek 3

Metaanalýza asociace mezi AE a standardními versus vysokými dávkami ivermektinu za použití standardních dávek 400 μg/kg (a) nebo 200 μg/kg (b) jako reference.

Diskuse

Tato studie popisuje bezpečnost ivermektinu při použití ve vyšších denních dávkách než ve standardních režimech perorálním způsobem podávání u lidí. Metodologický přístup využívající systematický přehled literatury a metaanalýzy umožnil srovnání a společnou analýzu různých publikovaných studií s použitím různých základních klinických stavů včetně zdravých dobrovolníků. Protože cílem studie bylo porozumět bezpečnostnímu profilu vyšších dávek ivermektinu, aby bylo možné zvážit jejich použití ve vyšších dávkách, aby bylo dosaženo vyšší účinnosti nebo jako cesta k fixnímu dávkování jako alternativnímu dávkovacímu režimu k hmotnosti- v současné době doporučovaném přístupu založeném na komparátoru byla bezpečnost při pravidelných dávkách (až 400 μg/kg), které jsou dobře známé, spíše než srovnávat bezpečnost vyšších dávek s bezpečností placeba nebo bez léčby. Prostřednictvím tohoto přístupu by režim s fixní dávkou poskytoval proměnlivé množství μg/kg ivermektinu, čímž by byl významný podíl jedinců vystaven dávkám vyšším, než jsou dávky v obvyklých režimech. Z tohoto důvodu je nezbytné správné pochopení bezpečnosti těchto vyšších dávek, které nabízejí potenciální výhody v prevenci vzniku lékové rezistence.28

Pro účely metaanalýzy byly léčebné režimy seskupeny do dvou větví, ale je třeba vzít v úvahu, že ve větvi s „vyššími dávkami“ jsme měli široký rozsah dávek. Ačkoli nebylo možné dále analyzovat vliv zvyšujících se dávek ivermektinu, zde uvedené výsledky nenaznačují trend ve zvyšování AE se zvyšujícími se dávkami. Pouze jedna studie u pacientů s onchocerciázou prokázala vyšší riziko AE ve skupině s vyšší dávkou ivermektinu, 26 která v další analýze nebyla schopna spojit tyto AE s mikrofilaremií nebo lézemi souvisejícími s onemocněním. 29Nejčastějšími obtížemi byly přechodné rozmazané vidění, svědění nebo bolest oka, skotomy nebo vidění záblesků světla, které všechny postupně během několika dní mizely. Další studie zahrnutá do naší analýzy zjistila nesignifikantní nárůst přechodných drobných zrakových poruch mezi subjekty užívajícími 600 μg/kg ve srovnání s těmi, kteří dostávali 300 μg/kg. 21 Tato zjištění jsou v souladu s předchozími zprávami se závěry, že typ a závažnost základních onemocnění je nejdůležitější proměnnou, která určuje bezpečnost ivermektinu.30Je pozoruhodné, že bezpečnostní profil a nežádoucí účinky ivermektinu obecně nejsou závislé na dávce, jak ukázala studie, která neurčila žádný vztah mezi hladinami léčiva ivermektinu v séru 24 a 48 hodin po podání a nežádoucími účinky u 71 pacientů s onchocerciázou. 31 V klinické studii léčby onchocerciázy prokázaly přírůstkové dávky až 800 μg/kg ivermektinu stejné výsledky jak v účinnosti, tak v bezpečnosti; Ve velké intervenci pro onchocerciázu s více než 50 000 léčenými jedinci, kteří dostávali mezi 130 a 200 μg/kg, existoval statisticky významný vztah mezi výskytem všech reakcí a dávkou ivermektinu po korekci na mikrofilariální zátěž, i když žádný takový vztah neexistoval. pro středně těžké nebo těžké reakce. 33Omezený počet studií, které se kvalifikovaly pro tento přehled, nám neumožňoval provádět dílčí analýzy, například hodnocení možného vlivu základních podmínek na rozvoj AE nebo geografické polohy studie.

Zjištění, i když jsou omezena malým počtem studií a nedostatkem zaslepení, přidávají důkazy o bezpečnosti ivermektinu v dávkách až 800 μg/kg, které prokázaly celkově srovnatelnou bezpečnost se standardními dávkami, které byly v této metaanalýze testovány v samostatných analýzách s použitím dávek 200 a 400 μg/kg jako nejvyšší standardní dávky, protože pro infekce W. bancrofti bylo pro kampaně MDA použito 400 μg/kg. 34Kromě toho byly AE pozorované v obou skupinách zcela mírné nebo střední intenzity. Je pozoruhodné, že největší studie zahrnutá v této analýze, která byla provedena u jedinců s onchocerciázou, popisuje dříve nepublikovaná data o nežádoucích účincích kategorizovaných podle postiženého orgánového systému odhalující zvýšenou IR pro události ovlivňující zrak s IR 2,80 (95% CI: 1,23 –6,38) (tabulka  1). NÚ kategorizované jako systémové, neurologické a kožní byly přítomny bez signifikantně zvýšené frekvence mezi skupinami. Všechny ostatní studie zahrnuté do této analýzy neprokázaly statisticky významné zvýšené riziko zrakových poruch mezi skupinami. Objevily se některé subjektivní oční potíže (přechodné rozmazané vidění, svědění nebo bolest oka a dyschromatopsie), ale u žádného pacienta se nerozvinula závažná AE a žádný neodstoupil ze studie kvůli nežádoucí reakci. Tyto výsledky souhlasí s nedávným přehledem studií hodnotících nežádoucí účinky při léčbě LF, přičemž jako proměnnou nejvíce související s toxicitou byla identifikována spíše míra mikrofilarémie než lék nebo dávka. 30Ve studii zahrnující omezený počet zdravých dobrovolníků, kteří dostávali dávky až 2000 μg/kg (10násobek doporučených dávek), byl ivermektin dobře snášen a oční nežádoucí účinky byly podobné jako u placeba. 35

S více než 30 lety hojného používání a více než 300 miliony lidí, kteří jej ročně používají, patří ivermektin díky svému použití v kampaních MDA mezi nejdůležitější intervence v oblasti veřejného zdraví v rozvojovém světě. 36 Navzdory těmto rozsáhlým zkušenostem stále existují obavy a oblasti vyžadující důkazy pro lepší pochopení bezpečnosti ivermektinu s cílem rozšířit jeho přínosy na nové indikace a skupiny, jako jsou těhotné ženy a děti <15 kg. Nedostatek údajů o bezpečnosti mezi těmito skupinami populace vede k jejich vyloučení z kampaní MDA. Nedávno však publikovaná farmakokinetická data od dětí užívajících ivermektin pro T. trichiura infekcím, však ukázaly nižší profily expozice než dospělí, kteří dostávali podobné dávky 200 μg/kg, což naznačuje, že v této věkové skupině mohou být nutné vyšší dávky.37 Nedávná analýza databází mezinárodního farmakovigilančního systému dospěla k závěru, že i při pravidelných dávkách jsou neurologicky závažné AE vzácné bez infekcí L. loa , ale výzkum dalších rizikových faktorů pro tyto AE je stále zapotřebí. 38 Další relevantní aspekty pro pochopení PK/farmakodynamických parametrů ivermektinu jsou ty, které souvisí se vztahem PK parametrů, většinou C maxs projevy toxicity. Vysoká variabilita PK parametrů pozorovaná u lidí může maskovat účinek spojený se zvýšenou expozicí, pokud klinické studie nejsou doprovázeny PK údaji. 22 V této studii parametry související s expozicí léku (AUC a max ) ukázaly vysoký interindividuální variační koeficient (CV) (CV = 37,4 % a CV = 32,5 %, v tomto pořadí) a intraindividuální variabilitu (CV = 39,6 % a CV = 33,2 %, v tomto pořadí), 22 což omezuje výsledky a závěry ze studií založených čistě na vztahu mezi dávkou a nežádoucími účinky.

Zatímco tato studie používala jako jednotku analýzy spíše denní než vícedenní kumulativní dávky ivermektinu, tento přístup je založen na malé variaci pozorované v denní max ivermektinu ve třech dávkách až 600 μg/kg v po sobě jdoucích dnech. . 39

Závěry

Tento systematický přehled, včetně metaanalýzy, ukázal, že AE po léčbě jednorázovou dávkou až 800 μg/kg ivermektinu se vyskytují bez významných rozdílů ve frekvenci nebo intenzitě oproti těm, které jsou při běžných aktuálně schválených dávkách. Oční AE, přestože jsou přechodné, jsou znepokojivé u pacientů s onchocerciózou a vyžadují opatrnost a další studie, pokud je ivermektin v této indikaci používán ve vysokých dávkách. Nežádoucí účinky hlášené v hodnocených studiích byly většinou mírné nebo středně závažné povahy, což naznačuje bezpečnost ivermektinu. Existuje však nedostatek informací, které by bylo možné analyzovat, a v zahrnutých studiích chybí zaslepení, což vyžaduje shodu ve správném a standardizovaném způsobu vykazování údajů o bezpečnosti, jak navrhovaly jiné skupiny, 30za účelem poskytnutí adekvátních informací programům a zdravotnickým pracovníkům účastnícím se kampaní MDA o léčbě nežádoucích účinků souvisejících s ivermektinem. Závěrem lze říci, že je zapotřebí více klinických studií hodnotících bezpečnost ivermektinu ve vyšších dávkách au dětí <15 kg a těhotných žen.

Poděkování

Děkujeme Martí Flo za jeho podporu s vyhledávací strategií.

Financování

Tato studie byla provedena jako součást naší rutinní práce. DB byla financována italským ministerstvem zdravotnictví „Fondi Ricerca Corrente – Linea 2, progetto 4“ pro Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) nemocnice Sacro Cuore Don Calabria.

Prohlášení o transparentnosti

Žádné k prohlášení.

Příspěvky autorů

MN: První recenzent všech článků a systematický přehled, vedení analýzy a psaní; DC: Druhý recenzent všech článků a systematický přehled, analýza popisných výsledků; PAŽE. Návrh studie, konceptualizace, třetí recenzent pro nesouhlasné výsledky a hodnocení kvality; DB: Návrh metaanalýzy; GG: Metaanalýza, statistika a graf; JK: Zpracování dat; JG: Zpracování dat; MB: Zpracování dat; JM: Konceptualizace a interpretace výsledků; AK: Originální nápad, design, analýza a psaní.

Zřeknutí se odpovědnosti

Názory a názory autorů vyjádřené v tomto dokumentu nemusí nutně obsahovat nebo odrážet názory a názory EDCTP.

Podobné články

Citováno podle

Typy publikací